膽道惡性腫瘤（biliary tract carcinoma，BTC）在消化道腫瘤中僅占 3%，但侵襲性強、死亡率高、預(yù)后差。BTC 全球發(fā)病率呈上升趨勢，亞洲國家最為常見。超過 70%的 BTC 患者發(fā)病時已達(dá)晚期，失去根治性手術(shù)治療的機會，需要進行系統(tǒng)治療。
目前，化療聯(lián)合免疫治療是晚期 BTC 治療的一線推薦方案。然而，BTC 是一類高度分子異質(zhì)性的腫瘤。不同部位的 BTC，主要包括膽囊癌(gallbladder cancer，GBC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），擁有完全不同的分子病理學(xué)特征。近年來，精準(zhǔn)治療的理念不斷推廣，NGS檢測技術(shù)不斷提高，BTC 的分型經(jīng)歷了由傳統(tǒng)臨床和病理分型到分子分型的不斷演進，相同病理形態(tài)但不同分子分型的 BTC 對藥物的反應(yīng)不同，個體化的靶向和免疫治療可以顯著改善患者的臨床預(yù)后。
為進一步推動基因檢測指導(dǎo)下 BTC 的精準(zhǔn)治療，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO） 膽道腫瘤專家委員會組織專家集體撰寫 BTC 精準(zhǔn)檢測與分子診斷專家共識，以供臨床醫(yī)師參考。
一、BTC 精準(zhǔn)治療相關(guān)標(biāo)志物
共識 1：MSI-H/dMMR 是預(yù)測包括 BTC 在內(nèi)的實體瘤免疫治療療效最重要的生物標(biāo)志物之一，推薦 BTC 患者盡早進行 MMR 檢測，推薦不可切除MSI-H 患者開始免疫檢查點抑制劑（immune check point inhibitors，ICIs）的使用。
（證據(jù)級別：高，推薦等級：強烈）
共識 2：MSI 的檢測可以通過 PCR 或經(jīng)驗證的NGS panel來完成。PCR 是 MSI 檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，NGS次之。推薦在具備 CNAS/CLIA/CAP 等認(rèn)證的實驗室中進行，且需經(jīng)過技術(shù)與臨床雙重驗證。
（證據(jù)級別：高，推薦等級：強烈）
共識 3：TMB 是預(yù)測多種實體瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物之一，推薦無法切除或轉(zhuǎn)移性 BTC 患者進行 TMB 檢測以指導(dǎo) ICIs 的使用。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 4：TMB 檢測的金標(biāo)準(zhǔn)是 WES，經(jīng)過技術(shù)、臨床雙重驗證的 NGS panel 也被認(rèn)可，但 cut-off 值尚未統(tǒng)一。建議參考值≥10 mut/MB。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 5：PD-L1 是預(yù)測多種實體瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物之一，BTC 患者可考慮進行 PD-L1檢測。臨床不以 PD-L1 表達(dá)作為免疫治療選擇依據(jù)。
（證據(jù)級別：低，推薦等級：一般）
共識 6：PD-L1 需通過 IHC 檢測。臨床采用CPS，TPS 或 TAP，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 7：FGFR2 融合/重排是 ICC 的重要生物標(biāo)志物，推薦 ICC 盡早常規(guī)檢測 FGFR2 變異，晚期GBC 和 ECC 可考慮檢測，融合突變患者應(yīng)盡早使用FGFR 抑制劑（FGFR inhibitor，F(xiàn)GFRi）。推薦 FGFR其他突變的患者二線及以后使用 FGFRi。
（證據(jù)級別：高，推薦等級：強烈）
共識 8：FGFR 檢測方法包括 FISH、RT-PCR、DNA-NGS、RNA-NGS 等，RNA-NGS 檢測融合/重排的有效性最高，而 DNA-NGS 能同時檢出其他類型變異，有必要兩者聯(lián)合檢測。
（證據(jù)級別：高，推薦等級：強烈）
共識 9：IDH1 突變是 ICC 的重要生物標(biāo)志物，推薦不可切除/轉(zhuǎn)移性 ICC 患者盡早常規(guī)檢測 IDH1突變。晚期 GBC/ECC 可考慮檢測。陽性患者推薦二線使用 IDH1 抑制劑治療。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：強烈）
共識 10：建議可采用一代 Sanger/PCR 檢 測；NGS 也可以作為 IDH1 變異的檢測手段。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 11：HER-2 高表達(dá)是 BTC 的重要生物標(biāo)志物，尤其在 GBC/ECC 中。推薦 BTC 患者常規(guī) IHC檢測 HER-2，GBC/ECC 更優(yōu)先推薦。HER-2 陽性患者可以考慮在一線治療中加入抗 HER-2 治療。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：強烈）
共識 12：HER-2 檢測尚未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常規(guī)推薦IHC 參考胃癌/乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)檢測 HER-2 蛋白高表達(dá)，HER-2++建議 FISH 或 NGS。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 13：BRAF V600E突變?yōu)?BTC 的治療靶點，推薦陽性患者盡早應(yīng)用聯(lián)合抗 BRAF 治療。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：強烈）
共識 14：建議常規(guī)采用一代 Sanger、PCR 檢測BRAF V600E，或在具備 CNAS 等認(rèn)證的機構(gòu)行 NGS檢測。
（證據(jù)級別：高，推薦等級：強烈）
共識 15：Ras 通路的成藥靶點目前僅有靶向 K-Ras G12C 的藥物獲批，推薦二線作為治療選擇之一。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 16：建議有條件的 BTC 患者行 K-Ras G12C 變異檢測，可采用 PCR 或 NGS 方法。（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
共識 17：BTC 患者如果存在 DDR 變異，特別是同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），可能預(yù)示對鉑類化合物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi）更加敏感。推薦 BRCA1/2 致病突變患者首選含鉑方案化療，并將 PARPi 作為非化療選擇之一。
（證據(jù)級別：低，推薦等級：一般）
共識 18：推薦 BTC 患者檢測 HR 通路基因變異，HRD Score 具有潛在應(yīng)用價值，但目前證據(jù)有限。
（證據(jù)級別：低，推薦等級：一般）
共識 19：NTRK/NRG1/RET 融 合 突 變，屬 于BTC 罕見突變，突變頻率低于＜1%，但臨床靶向藥物治療療效肯定，推薦陽性患者盡早選擇相應(yīng)靶向藥物治療。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：強烈）
共識 20：檢測方法包括 IHC、FISH、RT-PCR、NGS 等，推薦首選 NGS，可以一次性檢測多個罕見突變，必要時 RNA-NGS 與 DNA-NGS 聯(lián)合檢測。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：強烈）
二、液體活檢在 BTC 精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用
共識 21：液體活檢與組織活檢突變譜對 BTC 晚期患者高頻突變具有較高的一致性，在組織活檢困難或不足時，可考慮在具備 CNAS/CLIA/CAP 等認(rèn)證的機構(gòu)行 NGS 液體活檢，包括 ctDNA/cfDNA 等。
（證據(jù)級別：中，推薦等級：一般）
參考文獻：
膽道惡性腫瘤精準(zhǔn)檢測與分子診斷專家共識 [J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2024， 29 (08）：797-804.
